El hecho de vivir en un "mundo pequeño" puede tener consecuencias dramáticas que afectan a fenómenos biológicos, económicos o sociológicos aún poco explorados. En el caso de la fisiología del sistema nervioso, la organización en redes tipo "mundo pequeño" tiene implicaciones particularmente relevantes en la integración de la actividad neuronal y, probablemente, en la estructura de la conciencia. El artículo de Luis M. Martínez nos introduce con gran elegancia en un aspecto sugestivo de las teorías científicas actuales.

EL FENÓMENO DEL 'MUNDO PEQUEÑO'. DE PASATIEMPO POPULAR A MARCO TEÓRICO-CIENTÍFICO DE MODA

Luis M. Martínez

Todos estamos más o menos familiarizados con el concepto de "seis grados de separación". Esto es, el fenómeno por el cual dos personas tomadas al azar de entre todos los habitantes de este planeta estarían unidas por una cadena de conocidos de, como mucho, seis miembros. Sorprendente, ¿no? O tal vez no tanto. Expresiones del estilo: "¡el mundo es un pañuelo!" o "¡pero qué pequeño es el mundo!" son de uso común. Sin embargo, ¿existe alguna base científica que explique este fenómeno? ¿tiene paralelismo en el comportamiento de alguna otra red de elementos, ya sea natural o artificial, conocida?
Con toda seguridad, el origen de esta "leyenda urbana" está en un experimento que Stanley Milgram, del Departamento de Sociología de la Universidad de Harvard, puso en práctica a finales de los años 60 (Milgram, 1967). El Profesor Milgram seleccionó aleatoriamente a un grupo de individuos residentes en los estados americanos de Kansas y Nebraska, a los que pidió que intentasen hacer llegar una carta a personas que no conocían de nada y que vivían en el estado de Massachussets. Deberían hacerlo a través de conocidos, gente que ellos pensasen podrían conocer al destinatario o a alguien que le conociese. El resultado más llamativo del experimento fue que aproximadamente la mitad de los envíos precisó de sólo cinco, o menos, intermediarios para llegar a su destino.
¿Sorprendido? Tan solo a medias; a fin de cuentas todos los individuos vivían en el mismo país, un país grande, eso sí, pero, ¿es posible extrapolar estos resultados a toda la población mundial? La idea, de por sí, parece extremadamente difícil. Pensemos que cada uno de nosotros conoce a un número de personas muchísimo menor que el total de la población mundial, concretamente, unos 6 ó 7 órdenes de magnitud menor. Aún así, tanteemos, al menos de manera intuitiva, si es cierto que vivimos en un "mundo pequeño". Al igual que los creyentes en la reencarnación, uno tiene la tendencia a intentar encontrar conexiones con personajes relevantes de la vida pública (premios Nóbel, deportistas de élite) y rara vez pierde el tiempo con personajes despreciables (asesinos en serie, terroristas). Para dar ejemplo, o tal vez debido a mi natural falta de glamour, analizaré la cadena de personas que me une a alguien tan justamente vilipendiado y tan, a priori, alejado de mi círculo social como Adolf Hitler. Desde el año 1996 y hasta el año 2000 realicé una estancia post-doctoral en el Laboratorio de Neurobiología de la Universidad Rockefeller de Nueva York. Allí conocí a Charles Gilbert, uno de los profesores del laboratorio, cuyo padre, el Doctor Gilbert, fue asignado por el ejército americano, entre 1945 y 1946, como psiquiatra al cargo de los prisioneros de guerra alemanes en el juicio celebrado contra la cúpula nazi en la ciudad de Nuremberg. La mayor parte de los acusados, escojamos por ejemplo al designado sucesor de Hitler, Hermann Göring, tuvo una relación directa con el Führer. De modo que en sólo 3 pasos he llegado a Adolf Hitler.
Aunque muy llamativo, este análisis es ciertamente discutible, al menos desde un punto de vista puramente "científico". Por las limitaciones impuestas por nuestro propio conocimiento, sería mejor decir desconocimiento, de todos los elementos del sistema, siempre buscaremos conexiones entre nosotros y personajes famosos que, en virtud de su fama, están expuestos a una proporción mucho mayor de gente que una persona, digamos, "normal". Así, ¿seríamos capaces de establecer una conexión en el mismo número de pasos (seis o menos) con, por ejemplo, un anónimo indio Yanomamo de la selva amazónica brasileña? Tal vez no. De cualquier modo, es necesario analizar el problema un poco más detenidamente.
¿Cómo funcionan las cosas en una red social de la que sí conocemos todos sus elementos y la manera en la que éstos están conectados? Les propongo un juego, uno que se ha hecho muy popular en los Estados Unidos en los últimos años. Utilizaremos como base el conjunto de todos los actores, americanos o no, que alguna vez han protagonizado una película de cine. Tomaremos como referencia al actor Kevin Bacon. El juego consiste en pensar en otro actor cualquiera y buscar su número "Bacon". Si el actor en cuestión ha trabajado en una película con Kevin Bacon, su número "Bacon" es uno. Si ha trabajado en una película con alguien que ha trabajado con Kevin Bacon, su número "Bacon" es dos y así sucesivamente. Sorprendentemente, o no tanto a estas alturas, es muy difícil encontrar un actor que tenga un número "Bacon" mayor que 6. El número "Bacon" promedio del total de 535.996 actores de todo el mundo presentes en la base de datos es, tan solo, ¡2,929!, lo que, traducido, quiere decir que cualquier actor del mundo está a una distancia promedio (medida en número de conexiones) menor de 3 de Kevin Bacon (http://www.cs.virginia.edu/oracle/).
De vuelta al mundo real (más prosaico que el "ficticio" mundo cinematográfico), algún lector avispado tal vez haya comenzado ya a hacer números. Si yo tengo 100 amigos que a su vez tienen 100 amigos, puedo decir que hay 10.000 amigos de mis amigos. Siguiendo esta progresión, tan solo cinco pasos (grados) me habrían sobrado para llegar a cualquier individuo de los más de 6.000 millones de habitantes del planeta, incluyendo el indio Yanomamo. ¿Cierto? No exactamente. Este cálculo es indudablemente simplista. Estamos asumiendo, por un lado, que nosotros seleccionamos nuestras amistades de manera aleatoria de entre toda la población mundial, cuando en realidad estamos muy condicionados por nuestra extracción social, profesión, aficiones, etc. Además, presuponemos que los amigos de nuestros amigos no son, a su vez, amigos nuestros cuando, en realidad, muy pocos de nuestros amigos no se conocen entre sí, es decir, formamos redes sociales altamente agrupadas.
Aunque intuitivamente ya hemos captado la esencia del problema, todavía no lo hemos formulado de una manera muy precisa. ¿Qué caracteriza a una red del tipo "mundo pequeño"? En un artículo recientemente publicado en la revista Nature, Duncan Watts y Steven Strogatz (1998; ver también Strogatz, 2001; Watts et al., 2002) efectúan el primer intento analítico de estudiar el fenómeno a partir de la topología, una rama de la matemática que surge, perdóneseme la irreverencia, hace ya más de 250 años cuando Leonard Euler le comunica a sus conciudadanos de Königsberg que jamás podrán cruzar consecutivamente los siete puentes de su ciudad sin desandar camino en el proceso, es decir, sin repetir uno o más puentes. Pero, ¿qué tiene que ver Euler con las relaciones sociales o con la fisiología? Vayamos por partes.
Cualquier clase de red puede representarse de manera abstracta mediante un gráfico compuesto por nodos (o vértices) comunicados por una serie de conexiones (o aristas). Retomando a Euler, los vértices serían los distintos barrios de la ciudad de Königsberg unidos por los siete puentes (aristas). Los matemáticos, tradicionalmente, han estudiado redes cuya topología se asume como perfectamente regular o totalmente aleatoria (ver figura 1). En una red regular, como el cristal de cualquier elemento químico, todos los vértices presentan el mismo número de conexiones que los unen a un pequeño número de nodos vecinos de una manera muy agrupada. Por el contrario, en redes aleatorias, cada vértice se conecta arbitrariamente con otros nodos que pueden estar localizados en cualquier punto de la red. A pesar de sus diferencias, ambos tipos de redes son fácilmente descriptibles en términos estadísticos porque son redes uniformes, es decir, se comportan como un fractal, las propiedades globales de la red son iteradas localmente. Las características que mejor definen a estas redes son su longitud de vía y su grado de agrupamiento. La longitud de vía, o diámetro de la red, es una propiedad global definida como la longitud media del camino más corto (en número de conexiones) requerido para conectar un par de vértices tomados aleatoriamente entre toda la red. El segundo parámetro, el coeficiente o grado de agrupamiento, es una propiedad local de la red que mide la probabilidad media de que dos nodos conectados a un mismo vértice estén ellos a su vez conectados entre sí. Por lo tanto, las redes regulares presentan gran diámetro y alto grado de agrupamiento, mientras que las redes irregulares presentan pequeño diámetro y bajo grado de agrupamiento. En términos funcionales esto quiere decir que si queremos viajar a través de una red con la mayor rapidez posible nos interesará una topología de tipo irregular, pero si queremos mantener un orden entre los elementos de la red preferiremos una configuración regular. La gran contribución del trabajo de Watts y Strogatz es la demostración de que existe un tipo intermedio de topología, caracterizada por un diámetro pequeño (propio de redes irregulares), con un alto grado de agrupamiento (tan alto como el característico de redes regulares), es decir, una red que presenta las propiedades de un "mundo pequeño".
Para simular este tipo de red, Watts y Strogatz partieron de un diseño de topología regular, altamente ordenado (ver figura 1), en el que fueron, controladamente, introduciendo grados crecientes de desorden. Siguiendo un proceso que ellos denominaron "recableado aleatorio" fueron sustituyendo conexiones entre vértices vecinos por conexiones entre nodos seleccionados aleatoriamente de entre todos los componentes de la red (figura 1). Estudiando este tipo de redes intermedias, llegaron a la conclusión de que sólo se necesitan unas pocas conexiones aleatorias de largo alcance para hacer que el "gran mundo" regular de una red cristalina se convierta en un "mundo pequeño". Es decir, a pesar de que la práctica totalidad de las conexiones de la red son de naturaleza local, las pocas conexiones existentes de largo alcance tienen un efecto no lineal sobre el diámetro de la red, posibilitando que dos nodos tomados aleatoriamente estén unidos a través de un número muy pequeño de conexiones. Es muy importante enfatizar que estos "cortocircuitos" no sólo hacen disminuir la distancia efectiva a la que se encuentran esos dos vértices concretos de la red, sino también todos los nodos que están conectados a ambos. Esto es lo que posibilita que el diámetro de la red disminuya tanto. Trasladado este análisis al ejemplo, puramente anecdótico, que me unía al líder de la Alemania Nazi quiere decir que, en virtud de mi gran promiscuidad social, todos mis conocidos están, como mucho, a sólo cuatro pasos de Adolf Hitler, incluso aquellos que no han abandonado jamás mi pequeño pueblo natal en la costa lucense, a los que pido encarecidamente que no me lo tengan en cuenta.
Como ya hemos apuntado, una red de este tipo que ha surgido espontáneamente es la formada por todos los actores de cine. Pero además, como los propios autores apuntan en su artículo del año 1998, es muy probable que este tipo de diseño sea común a prácticamente todos los sistemas biológicos, sociales y artificiales conocidos. Ellos mismos proporcionan otros dos ejemplos: el mapa de suministro eléctrico de los Estados Unidos, en el que los vértices estarían compuestos por las estaciones de alta tensión y los repetidores y las conexiones serían los cables del tendido de alta tensión que unen esas estaciones. Y el segundo ejemplo sería la red neuronal que compone el sistema nervioso del gusano Caenorhabditis elegans, la única entre todos los seres vivos que es conocida en su totalidad. Otro ejemplo, bien conocido para los matemáticos desde los años 50, es la red de colaboraciones matemáticas. En este caso, los vértices son matemáticos y dos vértices están conectados si los dos investigadores aparecen como coautores en, al menos, un artículo científico. El funcionamiento de este divertimento es semejante al anteriormente expuesto en el caso de los actores de cine. El "centro" de la gráfica es el matemático Paul Erdös. La red se comportaría como una red regular si todos los matemáticos trabajasen siempre en grupos más o menos reducidos y estables, sin intercambio entre grupos locales. La red es, sin embargo, del tipo "mundo pequeño" pues, afortunadamente, las colaboraciones científicas entre individuos pertenecientes a distintas instituciones, o grupos, son relativamente habituales. La influencia que ejercen sobre el comportamiento de la red aquellos individuos que establecen conexiones aleatorias entre vértices muy alejados es tan importante que incluso yo, que no soy matemático y por lo tanto estoy fuera de la red, tengo un número "Erdös" 4, muy bajo.
Hasta aquí hemos considerado las redes como entes estáticos de los que hemos extraído su estructura básica. Sin embargo, la estructura de una red tiene importantísimas implicaciones funcionales que presentan gran interés en muchos campos muy distintos, desde la organización empresarial a la epidemiología, pasando por la neurociencia o el diseño de redes informáticas (la world wide web).
El hecho de que vivamos en un "mundo pequeño" tiene dramáticas consecuencias que se reflejan en la rapidez con la que una enfermedad se transmite a través de la población. La mayoría de los modelos de transmisión de agentes infecciosos previos a 1998, asumían que la velocidad con la que una enfermedad se transmite en una población depende del número de contactos que los individuos de esa población establecen entre sí, independientemente de la estructura de la sociedad. Watts y Strogatz nos han mostrado que ésa no es la única vía por la que un brote infeccioso puede adquirir proporciones epidémicas. Así, sujetos que establecen contactos del tipo "mundo pequeño" acortan la distancia media entre individuos e incrementan dramáticamente la tasa de propagación de la enfermedad. Pensemos en una enfermedad de transmisión sexual que en sus inicios tuvo marcadas connotaciones sociales negativas como es el SIDA. Cuando comenzó la epidemia, muchas personas creyeron estar a salvo de la enfermedad porque no pertenecían a uno de los llamados grupos de riesgo. El error está en considerar a esos grupos de riesgo como estructuras locales, aisladas unas de otras, cuando, en realidad, bastan unas pocas personas estableciendo puentes entre los distintos grupos para diseminar la enfermedad rápidamente entre toda la población. Esto puede hacer cambiar enormemente la forma en la que vemos el problema. Generalmente, los individuos que formamos parte de una población o red social no tenemos más que un conocimiento muy local de la red. Conocemos a nuestros amigos y parte de sus amigos, pero no vamos mucho más allá. Así, desconocemos totalmente los pasos que nos unen a cualquier otro miembro anónimo de la red, por ejemplo el indio Yanomamo, aunque eso no impide que un agente infeccioso originado en el "grupo social" al que yo pertenezco diezme, en muy poco tiempo, el pueblo en el que él habita, como trágicamente ha mostrado la colonización europea de América.
Ya en el terreno puramente fisiológico, el fenómeno del "mundo pequeño" es de especial relevancia en el estudio del sistema nervioso, aspecto éste que me interesa profundamente. El sistema nervioso está dividido zonalmente en estructuras especializadas en el procesamiento de diferentes tipos de información: fundamentalmente de naturaleza sensorial y/o motora. Cada región cerebral está a su vez dividida en subsistemas que representan zonas con alto grado de conectividad local, que se comunican entre sí por medio de conexiones mucho más difusas, el diseño perfecto de una red tipo "mundo pequeño". En estas "redes" neuronales, las células nerviosas pueden, en un determinado momento, producir potenciales de acción de manera irregular, tónica, o alternar este comportamiento con la generación de ondas de actividad sincrónicamente con otras neuronas de la red. Tradicionalmente, se han relacionado estos procesos de sincronización con redes de alta conectividad, es decir, aquellas en las que todos los individuos están conectados entre sí. Como ya hemos visto, el trabajo de Watts y Strogatz nos ofrece una solución alternativa más coherente con la estructura del sistema nervioso (Lago-Fernández et al., 2000). Este fenómeno es de cardinal importancia, pues se ha propuesto que la sincronización entre grupos de neuronas implicadas en el procesamiento de distintos aspectos de un mismo estímulo permite su reconstrucción perceptual de manera integrada (Gray et al., 1989). Ayude o no esta sincronización entre grupos de neuronas al procesamiento de un estímulo concreto, está claro que el hecho de que el sistema nervioso esté organizado como una red "mundo pequeño" permite realizar, al menos, dos predicciones importantes que pueden ayudarnos a orientar nuestras investigaciones en el futuro. Primero, la percepción (y por lo tanto la tan traída y llevada conciencia) precisa de la integración de la actividad de distintas zonas cerebrales en un único patrón de actividad. Para comprender cómo sucede esta integración deberíamos concentrarnos en resolver qué tipo de información transmiten y cómo la transmiten las neuronas que establecen conexiones difusas entre los distintos grupos neuronales. Segundo, necesitamos comprender como esa información modula el funcionamiento local de la red. Lo que tradicionalmente hemos denominado "ruido" (por ejemplo la variabilidad en la respuesta de la célula a un tipo de estímulo), podría tener un impacto mucho mayor del esperado sobre la respuesta de las células (Cecchi et al., 2000).
Este fenómeno tiene igual relevancia en muchas otras áreas. Desde la organización del lenguaje (Ferrer i Cancho y Solé, 2001; Sigman y Cecchi, 2002) a la estructura de la mayor red artificial jamás creada, la "world wide web" (Albert et al., 1999), pasando por la teoría de juegos, de gran importancia en economía. Múltiples aspectos de nuestra vida diaria se han visto y se verán aún más beneficiados por el desarrollo de este marco teórico-científico. En muchos aspectos, el mundo es un pañuelo.

Albert A, Jeong H y Barabasi A-L (1999) Diameter of the world wide web. Nature 401:130-1
Cecchi GA, Sigman M, Alonso JM, Martinez LM, Chialvo DR y Magnasco MO (2000) Noise in neurons is message dependent. Pro Natl Acad Sci USA 97:5557-61
Ferrer i Cancho R y Solé RV (2001) The small world of human language. Proc Roy Soc London B 268:2261-6
Gray CM, König P, Engel AK y Singer W (1989) Oscillatory responses in cat visual cortex exhibit intercolumnar synchronization which reflects global stimulus properties. Nature 338:334-7
Lago-Fernández LF, Huerta R, Corbacho F y Sigüenza JA (2000) Fast response and temporal coherent oscillations in small world networks. Phys Rev Lett 84:2758-61
Milgram S (1967) The small-world problem. Psychology Today 1:61-7
Sigman M y Cecchi GA (2002) Global organization of the word net lexicon. Proc Natl Acad Sci USA 99:1742-7
Strogatz SH (2001) Exploring complex networks. Nature 410:268-76
Watts DJ y Strogatz SH (1998) Collective dynamics of 'small world' networks. Nature 393:440-2
Watts DJ, Dodds PS & Newman MEJ (2002) Identity and search in social networks. Science 296:1302-5

Luis M. Martínez
Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROCOM).
Departamento de Medicina. Área de Fisiología
Facultad de Ciencias de la Salud.
Campus de Oza, 15006. A Coruña.

La ciclooxigenasa es un enzima clave en la producción de las prostaglandinas, de la que existen dos isoformas distintas. La ciclooxigenasa-1 participa en la síntesis de las prostaglandinas implicadas en la regulación de un elevado número de mecanismos fisiológicos, por lo que es considerada como la isoforma "constitutiva". Por su parte, la ciclooxigenasa-2 es conocida como la isoforma "inducible" debido a que interviene en la producción de las prostaglandinas responsables de los procesos inflamatorios. Sin embargo, la ciclooxigenasa-2 también participa en la regulación de diferentes procesos fisiológicos. En el artículo de Ruth López y Javier Salazar se resumen algunas de las evidencias que demuestran la participación de la ciclooxigenasa-2 en la regulación de la función hemodinámica y excretora renal.

IMPORTANCIA DE LA CICLOOXIGENASA-2 EN LA REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL

Ruth López Hernández y F. Javier Salazar Aparicio

Los prostanoides son una familia diversa de autacoides que ejercen un gran número de funciones fisiológicas. Estas sustancias derivan del ácido araquidónico que, por acción de la ciclooxigenasa (COX), da lugar a prostaglandina G2 (PGG2) y ésta es posteriormente transformada en distintos prostanoides bioactivos: PGE2, PGF2a y PGD2, tromboxano A2 y PGI2. Actualmente se sabe que existen dos isoformas del enzima COX (COX-1 y COX-2) que están codificadas por distintos genes (1). Al ser descubierta la existencia de estas dos isoformas, y después de llevar a cabo un importante número de trabajos de investigación, se demostró que la COX-1 se expresa de forma constitutiva en multitud de tejidos y células del organismo y que interviene en la producción de PG que regulan muchos mecanismos fisiológicos, como por ejemplo la protección de la mucosa gastrointestinal y la activación de la agregación plaquetaria por el TXA2. Por su parte, la COX-2 sólo se expresaría cuando se producen estímulos inflamatorios y por ello esta isoforma únicamente sería responsable de la producción de PG involucradas en los estados dolorosos e inflamatorios. Sin embargo, posteriormente se ha demostrado que la COX-2 también se expresa de forma constitutiva en varios órganos, entre los que se puede citar a los riñones.
La COX-2 se expresa de forma constitutiva tanto en corteza como en médula renal (mácula densa, asa ascendente gruesa de Henle y células intersticiales de la médula renal, etc.) y su actividad renal está regulada por distintos estímulos fisiológicos, como son los cambios en la ingesta de sodio, y por variaciones en la concentración de distintas hormonas vasoactivas (1, 3). La importancia de la COX-2 en la regulación de la función renal ha sido confirmada en estudios en los que se han analizado los efectos inducidos por la administración de un inhibidor selectivo de la COX-2. En esta revisión se analizarán de forma breve algunas evidencias, indicando que los metabolitos derivados de la COX-2: a) juegan un papel importante en la regulación aguda y prolongada de la hemodinámica renal y que esta importancia es mayor cuando la ingesta de sodio es baja; b) modulan la vasoconstricción renal inducida por norepinefrina (NE), angiotensina II (Ang II) y endotelina; c) median la acción de algunos vasodilatadores como bradikinina (BK); d) protegen a la vasculatura renal de los efectos hemodinámicos secundarios a la disminución en la producción endógena de óxido nítrico (NO) y e) intervienen en la regulación aguda pero no crónica de la capacidad excretora renal.

COX-2 y hemodinámica renal.
El descubrimiento de que la COX-2 se expresa de forma constitutiva en glomérulo, vasa recta, mácula densa, segmento grueso ascendente del asa de Henle (TALH) y en células intersticiales medulares (1), constituyó una de las primeras indicaciones de que los metabolitos derivados de COX-2 pueden intervenir en la regulación de la hemodinámica renal. Esta expresión varía en respuesta a estímulos fisiológicos como la variación en la ingesta de sodio, de forma que el descenso de su ingesta provoca un aumento significativo de COX-2 en la corteza renal y el aumento de la ingesta de sodio da lugar a un descenso en la expresión de COX-2 en la corteza renal y a un incremento importante de esta isoforma en la médula renal (1). La importancia de la COX-2 en la regulación de la hemodinámica renal se ha confirmado en estudios que han evaluado los efectos de la inhibición aguda y crónica de la COX-2. Así, se ha observado que los metabolitos derivados de la COX-2 no parecen jugar un papel muy importante en la regulación de la hemodinámica renal cuando la ingesta de sodio es normal, porque la inhibición aguda de su actividad no modifica la hemodinámica renal y la inhibición prolongada solo provoca un pequeño pero significativo descenso de flujo sanguíneo renal (FSR) (3, 5). El hecho de que la inhibición de ambas isoformas de la COX provoque una mayor vasoconstricción renal que la inhibición de la COX-2 sugiere que ambas isoformas de la COX están implicadas en la regulación de la hemodinámica renal cuando la ingesta de sodio es normal. Esta idea está apoyada por resultados obtenidos a nivel experimental y clínico (3).
Los metabolitos derivados de la COX-2 sí intervienen de forma muy importante en la regulación de la hemodinámica renal cuando la ingesta de sodio es baja. Cuando esto ocurre, la expresión de COX-2 aumenta en la corteza renal y su inhibición provoca un descenso muy significativo del FSR y de la tasa de filtración glomerular (TFG) (1, 5). Además, se ha propuesto que en estas condiciones la COX-2 sería la única isoforma de COX implicada en la producción de las PG que intervienen en la regulación de la hemodinámica renal. La razón es que la expresión de COX-1 disminuye cuando la ingesta de sodio es baja (1).
La vasoconstricción renal inducida por el descenso de producción de metabolitos derivados de COX-2 parece ser secundaria tanto a la disminución de estos metabolitos como a los efectos inducidos por otros vasoconstrictores cuyos niveles están aumentados cuando la ingesta de sodio es baja. Estos vasoconstrictores son el ácido 20-hidroxieicosatetranoico y la norepinefrina (NE). En apoyo de la idea de que los niveles endógenos de NE pueden ser parcialmente responsables de la vasoconstricción inducida por la inhibición de la COX-2, se ha observado que la actividad simpática renal está aumentada cuando la dieta de sodio es baja y que las PG derivadas de COX-2 modulan la vasoconstricción renal inducida por la NE (2). La activación de la COX-2 por la NE está mediada por el NO (ver figura 1).
Los metabolitos derivados de COX-2 intervienen en la regulación de la hemodinámica renal no sólo cuando la ingesta de sodio es baja o normal, sino también cuando esta ingesta es elevada, ya que la inhibición prolongada de COX-2 en estas condiciones provoca un pequeño pero continuo descenso del FSR (5). La importancia de la COX-2 en la regulación de la hemodinámica renal cuando la ingesta de sodio es elevada, a pesar de que su expresión disminuye en la corteza renal (1), podría ser debida a un aumento de su actividad enzimática. Esta hipótesis está avalada por estudios que demuestran que la producción renal de óxido nítrico (NO) aumenta cuando lo hace la ingesta de sodio (6) y por numerosas evidencias que indican que los aumentos de NO provocan un incremento de actividad de COX-2 (3).

Interacción con otros mecanismos de regulación.
Como ya se ha mencionado anteriormente, varios estudios han demostrado que la actividad renal de COX-2 es mayor en aquellas situaciones en las que aumenta la producción de NO y que los metabolitos derivados de COX-2 modulan la vasoconstricción inducida por NE en la corteza renal. Además, se ha observado que estos metabolitos reducen el efecto hemodinámico producido por aumentos de Ang II y endotelina, median la vasodilatación renal inducida por BK y protegen a la vasculatura renal de la vasoconstricción secundaria al descenso de NO. El efecto protector de la COX-2 sobre la vasculatura renal ante el aumento de distintas hormonas vasoactivas es selectivo y no secundario al descenso del FSR. Esta idea está apoyada por el hecho de que la vasoconstricción en la corteza renal inducida por endotelina sí es mayor cuando la COX-2 está inhibida, pero el incremento de resistencia vascular renal provocado por Ang II no se modifica cuando se inhibe previamente la COX-2. Los metabolitos derivados de la COX-2 sí modulan la vasoconstricción en médula renal producida por Ang II, ya que esta hormona provoca un mayor descenso de flujo medular cuando la actividad de COX-2 está inhibida.
La importancia de la COX-2 en la mediación del efecto hemodinámico inducido por vasodilatadores como BK fue demostrada en un estudio en el que se observó que el descenso de resistencia vascular renal provocada por BK se reduce de una forma muy significativa cuando la COX-2 está inhibida mediante la administración intrarrenal de un inhibidor selectivo para COX-2 y no se modifica cuando se inhibe la COX-1 (3).
La mayor relevancia de los metabolitos derivados de la COX-2 cuando la producción de NO está disminuida ha sido demostrada en varios estudios (3, 5). En un trabajo reciente (5), se ha observado que la administración prolongada de un inhibidor selectivo para COX-2 sólo provoca un pequeño descenso del FSR cuando la producción de NO no está alterada, pero provoca una disminución muy importante de FSR y TFG cuando la síntesis de NO está disminuida. Estos estudios sugieren que la COX-2 protege a la vasculatura renal de la vasoconstricción secundaria a un descenso prolongado de NO mediante la producción de PG vasodilatadoras que reducen dicha vasoconstricción (Figura 2). En ese efecto protector no participa la COX-1 (3). Nuevos estudios deben de analizar los mecanismos intrínsecos por los que tanto el aumento como el descenso de NO provocan un incremento en la producción de metabolitos derivados de COX-2.
Uno de los mecanismos en los que los metabolitos derivados de la COX-2 juegan un papel más importante es en la regulación de la secreción de renina. La participación de las PG en la regulación de la secreción de renina es bien conocida desde hace muchos años (4), pero sólo recientemente se ha demostrado que estas PG son producidas en la vía de la COX-2. Esta participación está favorecida por el hecho de que la COX-2 se expresa de forma constitutiva sobre todo en mácula densa y células del TALH y, por lo tanto, las PG producidas como consecuencia de su acción tienen un rápido y fácil acceso a las células yuxtaglomerulares productoras de renina. La implicación de la COX-2 en la regulación de la secreción de renina ha sido demostrada en estudios en los que se ha observado que la expresión de COX-2 en mácula densa aumenta en diversas situaciones (hipovolemia, hipertensión renovascular y administración de un inhibidor del enzima de conversión, IECA), en las que está elevada la secreción de renina. En estos estudios también se ha demostrado que la inhibición prolongada de COX-2 reduce de forma clara la secreción de renina. La participación de la COX-2 en la regulación de la secreción de renina ha sido confirmada por estudios realizados en ratones con deleción del gen para COX-2. Se observó que tras el tratamiento con un IECA, los ratones -/- para COX-2 no mostraron ningún cambio ni en la expresión cortical de COX-2 ni en la secreción y expresión de renina. Por su parte, los ratones +/+ para COX-2 sí mostraron un aumento significativo de la expresión de COX-2 y en la secreción y expresión de renina después de ser tratados con el IECA.
La interacción entre la COX-2 y el sistema renina-angiotensina ha sido demostrada no sólo en estudios en los que se ha observado que la COX-2 regula la secreción de renina, sino también en otros en los que se ha demostrado que la Ang II actúa inhibiendo la expresión de COX-2 en la corteza renal (Figura 3). Tradicionalmente, se ha pensado que el mecanismo directo por el que la Ang II reduce la secreción de renina es mediante la acción de la Ang II sobre receptores situados en las células yuxtaglomerulares. Sin embargo, el desarrollo de estudios genéticos en los que se modificó la distribución de los receptores AT1 ha cuestionado la idea de que estos receptores sean el factor determinante para el feedback negativo ejercido por la Ang II sobre la secreción de renina. Actualmente, se piensa que la Ang II también reduce la secreción de renina por su acción sobre la expresión de COX-2, de forma que el descenso de actividad de COX-2 como consecuencia del incremento de Ang II también sería responsable de la disminución de la secreción de renina (Figura 3).

COX-2 y capacidad excretora renal.
Los metabolitos de la COX-2 ejercen una importante función en la regulación de la función excretora renal, pero esa función parece ser evidente sólo a corto plazo. Cuando se inhibe la COX-2 de forma prolongada, la eliminación urinaria de sodio (EUNa) disminuye durante las primeras 24-48 horas y posteriormente vuelve a los niveles basales (3, 5). Este efecto transitorio podría explicarse por la activación de otros sistemas de regulación que actúan a más largo plazo y que compensan el efecto antinatriurético provocado por el descenso en la producción de metabolitos derivados de la COX-2. El descenso transitorio de EUNa durante la inhibición de la COX-2 parece ser secundario, al menos en parte, a un aumento de reabsorción de sodio en el túbulo proximal y en otros segmentos distales de la nefrona (3). Además, la acción de los metabolitos derivados de la COX-2 sobre la eliminación de sodio y agua podría ser debida a su efecto sobre el flujo sanguíneo medular, ya que esta isoforma se expresa de forma constitutiva en las células intersticiales medulares, vasa recta y papila renal y es bien conocido el efecto de las PG sobre el flujo sanguíneo medular y la eliminación de sodio (1, 4).

1. Harris RC y Breyer MD (2001) Physiological regulation of cyclooxygenase-2 in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 281:F1-11
2. Llinás MT, López R, Rodríguez F, Roig F y Salazar FJ (2001) Role of COX-2-derived metabolites in regulation of the renal hemodynamic response to norepinephrine. Am J Physiol Renal Physiol 281:F975-82
3. López R, Roig F, Llinás MT y Salazar FJ (2003) Role of cyclooxygenase-2 in the control of renal hemodynamics and excretory function. Acta Physiologica Scandinavica (in press)
4. Navar LG, Inscho EW, Majad DSA, Imig JD, Harrison-Bernard LM y Mitchell KD (1996) Paracrine regulation of the renal microcirculation. Physiol Rev 76:425-536
5. Roig F, Llinás MT, Lopez R y Salazar FJ (2002) Role of cyclooxygenase-2 in the prolonged regulation of renal function. Hypertension 40:721-8
6. Salazar FJ y Llinás MT (1996) Role of nitric oxide in the control of sodium excretion. News in Physiological Sciences 11:62-7

Ruth López Hernández y F. Javier Salazar Aparicio
Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina, Universidad de Murcia
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