REGULACIÓN DE LA CIRCULACIÓN CORONARIA

A.L. García Villalón

La circulación coronaria tiene un enorme interés tanto básico como clínico, porque las enfermedades coronarias representan la principal causa de mortalidad en los países más avanzados. La circulación coronaria tiene tres características esenciales: a) es única porque riega el órgano que genera la presión arterial de toda la circulación, por lo que la alteración de la circulación coronaria puede alterar la función cardiaca y en consecuencia la presión arterial; b) el miocardio es un órgano esencialmente aerobio por lo que su función depende del aporte de O2 y c) tiene capacidad para desarrollar una circulación colateral que puede salvar la vida de los pacientes que sufran isquemia de miocardio (Opie et al., 1998).

Regulación del flujo sanguíneo coronario.
Los mecanismos que intervienen en esta regulación ejercen sus acciones sobre las arteriolas cuyo diámetro es < 450 µm. Estos vasos de resistencia tienen una cierta especialización según su tamaño, porque en líneas generales se considera que la vasodilatación metabólica ocurre en arteriolas de diámetro < 50 µm, la regulación miogénica ocurre en arteriolas de diámetro entre 50 y 100 µm y la vasodilatación inducida por el flujo tiene lugar en arteriolas de diámetro > 100-150 µm. Este sistema de "válvulas" permite controlar el flujo de forma muy precisa, ya que actúan en serie y de forma integrada (Muller et al., 1996). A continuación se describen de forma resumida los mecanismos que intervienen en la regulación del flujo coronario.

A) Presión arterial.
El principal factor responsable de la perfusión del miocardio es la presión aórtica. Sin embargo, la presión realmente efectiva es la presión de perfusión, que es la diferencia entre la presión aórtica y la presión del seno coronario en muchas situaciones, pero no en todas. Cuando la presión de la cavidad ventricular o la presión intramiocárdica sobrepasan la presión venosa, la presión de perfusión es la diferencia entre la presión aórtica y la presión intraventricular o intramiocárdica.
Además de ser la fuerza impulsora para que la sangre circule, la presión arterial "per se" puede modificar la resistencia vascular. Los aumentos de presión arterial producen vasoconstricción, lo cual tiende a mantener el flujo sanguíneo coronario constante, fenómeno conocido como autorregulación y que también puede observarse en otros lechos vasculares. Sin embargo, en el corazón la situación es más complicada, porque los cambios de presión también afectan al metabolismo. En una preparación de arteria coronaria aislada y perfundida sí se observa autorregulación, pero in vivo los incrementos de presión arterial se acompañan de aumento del flujo sanguíneo coronario, porque aumenta el consumo de O2 del miocardio. La autorregulación puede estar mediada por mecanismos miogénicos o por la liberación de metabolitos vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) liberado por el endotelio.

B) Compresión extravascular.
Las mediciones indican que el flujo arterial a través de la pared del ventrículo izquierdo es menor durante la sístole que durante la diástole y ello se debe a la compresión vascular que se produce durante la sístole (Figura 1). En condiciones normales, durante la sístole la presión dentro del endocardio es mayor que dentro del epicardio y el subendocardio recibe la mitad de flujo que el epicardio. Los datos bioquímicos indican que en condiciones normales el subendocardio no está hipoperfundido, pero sus niveles de O2 son algo más bajos que en el epicardio, lo cual sugiere que aquél consume más O2. Esto hace que el subendocardio sea más vulnerable y esté más expuesto a las lesiones isquémicas cuando disminuye el flujo sanguíneo (estenosis aórtica, estenosis coronaria, etc.). Los vasos subendocárdicos tienen algunos mecanismos que pueden compensar en parte su desventajosa situación. Por ejemplo, parece que la liberación de NO durante la hiperemia reactiva es mayor en los vasos subendocárdicos que en los subepicárdicos y que la sensibilidad al efecto vasodilatador de la adenosina es mayor en las arteriolas subendocárdicas.

C) Regulación metabólica.
El flujo coronario está estrechamente acoplado al metabolismo del miocardio y un cambio en el consumo de O2 conlleva una variación de la resistencia vascular coronaria. Lo que no está claro es si el cambio de O2 per se es el responsable de esa variación en la resistencia vascular coronaria.
El control metabólico local es el mecanismo regulador más importante (Feigl, 1983). El aumento del metabolismo produce una disminución rápida (< 1seg) de resistencia vascular coronaria y la oclusión coronaria durante menos de 1 seg provoca un aumento del flujo coronario al ser liberada esa oclusión (hiperemia reactiva) (Figura 2). Aunque no son bien conocidos los mediadores que producen la vasodilatación coronaria cuando aumenta el metabolismo cardíaco, se ha propuesto que ésta es debida a un aumento de adenosina. Esta sustancia se produce en los miocitos cardiacos cuando la degradación del ATP supera a su formación (hipoxia, isquemia, incremento de las demandas energéticas del miocardio) porque se activa la 5'-nucleotidasa que transforma el AMP en adenosina. La adenosina actúa principalmente sobre arteriolas de diámetro < 100 µm y activa los receptores purinérgicos P1, subtipo A2, e induce vasodilatación que está mediada por AMPc. En general, se acepta que la adenosina actúa como mediador del aumento del flujo coronario durante la hipoxia, isquemia o hiperemia reactiva, pero es más dudoso su papel en condiciones fisiológicas (reposo, ejercicio). Otros mediadores metabólicos propuestos son la prostaciclina, la activación de canales de K+ sensibles al ATP, el K+, el NO, la disminución de O2, el aumento de CO2 o el péptido auricular natriurético. Recientemente, se ha propuesto que los canales de K+ y el NO desempeñan un papel destacado en la vasodilatación metabólica. Los canales de K+ sensibles al ATP (KATP) producen hiperpolarización de la membrana de las células de músculo liso vascular y pueden mediar la vasodilatación durante el ejercicio, taquicardia, hiperemia reactiva y durante la disminución de la presión de perfusión. Aunque no está claro cuál es la causa de la apertura de estos canales, se ha propuesto que en ella participa la adenosina. Con respecto al NO, se ha observado que la vasodilatación por aumento del metabolismo cardiaco se reduce o desaparece tras la inhibición de su síntesis. Esta inhibición también puede disminuir la duración de la hiperemia reactiva, pero no el pico máximo de aumento de flujo.

D) Regulación endotelial.
El endotelio cumple una función clave en la regulación del tono vascular al liberar sustancias vasodilatadoras (NO, factor hiperpolarizante, prostaciclicina) y vasoconstrictoras (endotelina, prostanoides) (Noll y Lüscher, 1998) (Figura 3). En condiciones normales, la acetilcolina produce vasodilatación coronaria por su acción sobre receptores muscarínicos endoteliales y liberación de NO, pero si el endotelio esta dañado (p.e., en aterosclerosis) la acetilcolina produce vasoconstricción debido a su efecto directo sobre los receptores muscarínicos del músculo liso. La trombina, serotonina, ADP, histamina y bradikinina y el incremento del flujo sanguíneo (vasodilatación inducida por el flujo) también pueden producir vasodilatación mediada por NO.
La prostaciclina es otro vasodilatador coronario y se produce en el endotelio a través de la vía de la ciclooxigenasa, pero su papel en el control del tono vascular coronario no está claro. La producción de prostaciclina en la circulación coronaria en condiciones basales parece ser muy baja, pero puede estar incrementada en los enfermos con aterosclerosis. En estos pacientes, la inhibición de la ciclooxigenasa con aspirina disminuye tanto el flujo coronario basal como la vasodilatación inducida por el aumento del flujo. Lo anterior sugiere que en estos casos, la prostaciclina sí contribuye al mantenimiento del tono vascular coronario y a la vasodilatación inducida por el aumento del flujo.
El factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) no está aún identificado y podría ser una sustancia o un conjunto de sustancias producidas por el endotelio en respuesta al mismo tipo de estímulos que el NO. Una de las sustancias propuestas es un derivado del ácido araquidónico por la vía del citocromo P450, pero también podría ser la anandamida o el mismo ión K+. El EDHF produce hiperpolarización del músculo liso vascular activando canales de K+ y aunque el tipo específico de canal implicado no está dilucidado, éste no parece ser del subtipo KATP.
Parece ser que existe un balance entre el NO y la prostaciclina y/o el EDHF, de manera que la liberación de estos dos últimos factores aumenta cuando está disminuida la producción de NO. Por este motivo, se ha sugerido que estos factores endoteliales actuarían como sistemas de reserva para suplir el déficit de NO cuando éste está disminuido.
El endotelio vascular en general, y el coronario en particular, también puede liberar sustancias vasoconstrictoras. Una de ellas es la endotelina-1, cuyo efecto vasoconstrictor es duradero y muy potente. Su producción basal parece ser pequeña y su papel en la regulación de la circulación coronaria en condiciones normales es dudoso. Sin embargo, su producción parece estar aumentada en pacientes con enfermedades que cursan con lesión del endotelio y además en estos casos el efecto de la endotelina-1 se ve potenciado porque está disminuida la producción de NO. Este péptido ejerce sus efectos vasculares a través de la activación de receptores ETA y ETB presentes en el músculo liso y a través de receptores ETB localizados en el endotelio. Es posible que en condiciones normales el efecto dominante de la endotelina-1 sea el ejercido sobre el endotelio y produzca vasodilatación y en condiciones patológicas predomine el efecto sobre los receptores ETA del músculo liso y produzca vasoconstricción. Debido a esto, se ha implicado a este péptido en la vasoconstricción excesiva o vasoespasmo coronario que se produce en algunas situaciones patológicas. La endotelina-1, además de vasoconstricción, induce proliferación del músculo liso vascular, adhesión y reclutamiento de leucocitos, desempeñando así un papel en la aterogénesis.

E) Regulación nerviosa.
Las arterias coronarias tienen una densa inervación simpática, parasimpática y sensorial (Opgaard et al., 1997) que intervienen en la regulación del flujo sanguíneo coronario, complementando la acción de los factores locales. El estudio del control nervioso de la circulación coronaria es complicado, porque actúa directamente sobre los vasos coronarios y el metabolismo cardiaco y no es fácil separar ambos efectos. Las terminaciones simpáticas contienen y liberan neurotransmisores vasoconstrictores, como noradrenalina, neuropéptido Y y ATP, pero por otro lado la estimulación simpática aumenta el metabolismo cardiaco porque produce taquicardia y aumento de contractilidad mediados por receptores b-adrenérgicos y esto induce vasodilatación coronaria. Por ello, los efectos directo e indirecto están en competición. En condiciones normales predomina el efecto indirecto (aumento del flujo), pero si la estimulación simpática se realiza después de bloquear los receptores b-adrenérgicos se observa vasoconstricción coronaria y disminución del flujo coronario, por la activación de los receptores a-adrenérgicos de la pared vascular. Por otro lado, la vasoconstricción simpática está parcialmente modulada por el NO y, por este motivo, en los pacientes con ateromatosis la activación simpática puede provocar un descenso de flujo sanguíneo coronario. En estos casos el efecto vasoconstrictor no está contrarrestado por el NO, cuya liberación está disminuida. En las arterias coronarias también pueden existir receptores adrenérgicos b vasodilatadores, que son del subtipo b1 en las arterias de conductancia y b2 en la arterias de resistencia, pero habitualmente predomina el efecto vasoconstrictor adrenérgico a. De forma semejante, la activación vagal produce vasodilatación directa y vasoconstricción indirecta por disminución del metabolismo cardíaco. Pero si hay ateromatosis coronaria, el efecto directo de la estimulación vagal es vasoconstrictor.
En las arterias coronarias también existen terminaciones nerviosas sensoriales que contienen y liberan sustancia P y CGRP. Estos péptidos son vasodilatadores y pueden contribuir a mantener el flujo sanguíneo en situaciones patológicas que estimulen estas terminaciones. Se ha observado que la estimulación eléctrica de la médula espinal mejora la isquemia miocárdica, lo cual podría ser debido a vasodilatación mediada por la activación de las terminaciones sensoriales.

F) Regulación humoral.
Los mecanismos humorales se refieren a los mediados por substancias que circulan en plasma, siendo muchas de ellas (angiotensina II, vasopresina, endotelina) potentes vasoconstrictores. La función fisiológica de estas sustancias es motivo de controversia, porque sus concentraciones en plasma son normalmente menores de las que provocan vasoconstricción en el laboratorio. Sin embargo, estas sustancias también se pueden producir en la pared vascular y actuar de forma paracrina sobre el endotelio y músculo liso vecinos, por lo que sus niveles plasmáticos no son un buen indicador de su función fisiológica y por ello es difícil distinguir entre su función sistémica y su función local paracrina. La vasopresina tiene interés porque su secreción aumenta en algunas circunstancias (p.e., deshidratación, hemorragia) y produce una marcada vasoconstricción coronaria. Los efectos vasculares coronarios de estas substancias están modulados por el endotelio y la eliminación del endotelio o la inhibición de la síntesis de NO produce una marcada potenciación de sus efectos vasoconstrictores. Otros factores, como la hipertensión, la diabetes, o los niveles de hormonas sexuales también pueden modificar la respuesta a estos vasoconstrictores en un sentido o en otro.

En resumen, en los vasos coronarios están actuando simultáneamente estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores, los cuales están en un delicado equilibrio en condiciones normales. Falta por conocer cómo interaccionan unos estímulos con otros durante la regulación de la circulación coronaria: por ejemplo, cómo los factores metabólicos y endoteliales modulan la respuesta a la estimulación nerviosa y a las sustancias humorales y paracrinas y cómo esa interacción se altera en condiciones patológicas.

Fisiopatología.
La isquemia coronaria se caracteriza por un desequilibrio entre el aporte y la demanda de O2 por el miocardio (Ganz y Ganz, 2001). Esto puede ocurrir cuando se reduce el flujo coronario (espasmo coronario, estenosis/trombosis coronaria) y entonces se llama isquemia de bajo flujo. En otros casos, habitualmente en presencia de una obstrucción parcial, el flujo coronario es insuficiente para atender las demandas del miocardio cuando éstas están aumentadas (ejercicio, taquicardia, estados emocionales) y entonces se llama isquemia de alto flujo o de demanda. En la mayoría de los casos, el desencadenante de la isquemia es la coexistencia de la disminución del aporte y del aumento de la demanda de O2. La principal causa de isquemia coronaria es la estenosis/obstrucción coronaria por la formación de una placa de ateroma o de un trombo en la luz del vaso. En estos casos, además, las alteraciones de la función vasomotora coronaria pueden contribuir a la isquemia, y esto explicaría por qué la gravedad de la isquemia no siempre se correlaciona con el tamaño de la placa. Entre otros factores, la ateromatosis se acompaña de una disfunción endotelial, que conlleva una disminución de la vasodilatación y un aumento de la vasoconstricción, lo cual contribuiría a la isquemia coronaria.

Feigl EO (1983) Coronary Physiology. Physiol Rev 63:1-205
Ganz P y Ganz W (2001) Coronary blood flow and myocardial ischemia. En: Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Saunders, Philadelphia; pp 1087-113
Muller JM, Davis MJ y Chilian WM (1996) Integrated regulation of pressure and flow in the coronary microcirculation. Cardiovasc Res 32:668-78
Noll G y Lüscher TF (1998) The endothelium in acute coronary syndromes. Eur Heart J 19(Suppl. C):C30-8
Opie LH (1998) Oxygen supply: Coronary blood flow. En: The Heart: Physiology, from Cell to Circulation. Lippincott-Raven, Philadelphia; pp 267-93
Opgaard OS, Gulbekian S y Edvisson L (1997) Innervation and effects of vasoactive substances in the coronary circulation. Eur Heart J 18:1556-68
Angel Luis García Villalón
Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma
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angeluis.villalón@uam.es

Los ganglios basales (GB) son un conjunto de centros meso-telencefálicos densamente interconectados y que forman una unidad funcional. Están conectados de forma circular con toda la corteza cerebral, desde donde reciben información a través del estriado, devolviéndola a su origen en la corteza a través del talamo y tras pasar sucesivamente por un cada uno de sus centros. Los GB realizan importantes y variadas funciones motoras, participando también en otras funciones corticales como el procesamiento de la información sensorial y la integración de funciones complejas como la organización de la atención, el lenguaje y el pensamiento. El modelo funcional de los GB ha progresado notablemente en los últimos 10 años, pero aún no permite entender la tarea especifica de estas estructuras en las distintas funciones que realiza ni su modo de funcionamiento. El siguiente artículo constituye un intento riguroso de actualizar los datos existentes.

ORGANIZACIÓN MORFOFUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

Manuel Rodríguez Díaz

Los ganglios basales (GB) están formados por un conjunto de centros altamente interconectados que participan, junto con el sistema piramidal y el cerebelo, en la organización central del control motor. Clásicamente fue denominado por exclusión como sistema extrapiramidal (control motor no piramidal), pero su implicación en funciones no motoras y la conveniencia de una definición positiva han recomendado su denominación actual. No obstante, conviene resaltar que la denominación ganglios basales es confusa, ya que siendo un termino "anatómico" hace referencia a un conjunto de estructuras agrupadas con criterios "fisiológicos". Los morfólogos suelen denominar como ganglios basales a todos los núcleos telencefálicos subcorticales, incluyendo aquellos que como la amígdala no forman parte funcional del complejo de estructuras al que nos referimos. Además, quedan fuera estructuras mesencefálicas que, como la substantia nigra, son parte esencial del sistema. Por tanto, al referirnos a los GB incluimos, junto a distintos núcleos subcorticales del telencéfalo, algunos centros mesodiencefálicos y del tronco cerebral con los que éstos interaccionan para la realización común de tareas.

Organización morfofuncional de los Ganglios Basales.
Los principales centros que componen los GB son los núcleos caudado y putamen (denominados conjuntamente como estriado), el n. pálido (segregado en pálido externo -GPe- e interno -GPi- según criterios funcionales y de conectividad), el n. subtalámico (NST), la substantia nigra (SN, denominada así por la melanina contenida en algunas de sus células), algunas regiones del tálamo motor (principalmente el n. ventral lateral, el complejo ventromediano-parafascicular) y diversos centros del tronco cerebral (n. pedúnculo-pontino, n. mesencefálico profundo, colículos anteriores, etc.). Los GB están intensamente interconectados por un gran número de proyecciones (1). De entre todas ellas, la Figura 1 muestra aquellas que por su densidad y relevancia funcional son hoy consideradas como el substrato principal para el trasiego de información en los GB (2).

La mayor parte de la información que llega a los GB lo hace desde la corteza cerebral mediante las proyecciones córtico-estriatales glutamatérgicas (GLUérgicas). El estriado es, por tanto, la principal puerta de entrada de información a los GB, recibiendo aferencias no sólo desde el córtex premotor y motor, sino también desde todo el resto de la corteza cerebral (cortezas sensitivas, áreas de asociación, corteza frontal, áreas temporales, áreas del lenguaje, etc.). Las regiones más basales del estriado son inervadas también por núcleos del sistema límbico implicados en la emoción. La principal célula estriatal es la neurona espinosa de tamaño medio, célula inicialmente descrita por Cajal y que representa el 96% de todas las neuronas que se tiñen con Golgi en el estriado (3). Cada una de estas células dispone de 30.000 espinas dendríticas (la mitad de las cuales reciben aferencias desde la corteza) y es inervada por varios miles de neuronas corticales (4). Son células GABAérgicas con un patrón de actividad caracterizado por largos periodos de silencio interrumpidos por periodos de actividad que se prolongan durante varios segundos (5, 6). Estas neuronas presentan una intensa inervación colateral inhibitoria entre ellas y precisan de la acción simultánea de un alto número de aferencias corticales GLUérgicas para abandonar transitoriamente su silencio espontáneo. Estas neuronas son consideradas como el substrato principal para el procesamiento de información en los GB (7), desde donde envían eferencias hacia la SN y el GPi (vía directa) o al GPe (inicio de la vía indirecta). La vías directa e indirecta son las rutas principales de tránsito de la información a través de los GB hacia la SN reticulata (SNr) y el GPi, estructuras consideradas como las puertas de salida de los GB (8). La vía indirecta es multisináptica, estando compuesta por las aferencias GABAérgicas provenientes de las neuronas espinosas de tamaño medio estriatales que inervan neuronas GABAérgicas del GPe, las cuales proyectan sobre neuronas GLUérgicas del NST que finalmente inervan la SN y el GPi. Las células GABAérgicas de la SN y del GPi proyectan a distintos núcleos del tálamo motor que, mediante células GLUérgicas, devolverán la información a la región cortical de la que proceden. Se trata, por tanto, de circuitos cerrados que mantienen la información cortical segregada y circulando repetidamente por las mismas rutas (9), por lo que cada región de la corteza dispone de un lugar específico en cada uno de sus centros (el homúnculo sensitivo y motor puede ser identificado en núcleos como el NST o el GPi).
A este esquema básico hay que añadir algunas puntualizaciones: 1) una parte de las neuronas GABAérgicas de la SN y del GPi proyectan a diversas estructuras premotoras del tronco cerebral (PPN, colículos...) y no revierte hacia la corteza cerebral, lo cual evidencia que no toda la actividad de los GB es circular; 2) el NST también recibe aferencias GLUérgicas directas desde la corteza cerebral; 3) las rutas comentadas se completan con numerosos circuitos locales que conectan de forma recíproca la mayor parte de los GB (10) y 4) la SN en su parte compacta (SNc) contiene células DAérgicas que proyectan al estriado modulando la acción de las aferencias corticales (11). Estas células (70.000 en cada SN) emiten una elevada cantidad de botones sinápticos en el estriado (400.000/célula), ejerciendo una intensa acción moduladora sobre las neuronas espinosas de tamaño medio (12, 13). Las neuronas DAérgicas nigroestriatales son posiblemente las células de los GB mas conocidas, ya que su degeneración es el substrato principal de la enfermedad de Parkinson (EP). Estas células actúan a lo largo de todo el estriado, emiten colaterales que terminan inervando otros GB (NST, GPi, tálamo, etc.) y presenta regulación interhemisférica (14, 15) con lo cual su degeneración desencadena alteraciones funcionales no solo en el estriado ipsilateral, sino también en los otros núcleos de los GB ipsi- y contra-laterales a la lesión. Además, y tomando en consideración la estructura circular de la organización de los GB, modificaciones en cualquiera de sus centros desencadenan cambios funcionales en el resto, lo cual obliga a considerar a los GB como una unidad funcional indisoluble (16).

Funciones generales de los Ganglios Basales.
Los datos fisiológicos y clínicos disponibles sugieren la participación de los GB en la mayor parte de las funciones corticales, incluyendo no sólo sus funciones motoras, sino también el análisis de la información sensitiva y la organización de tareas complejas como el lenguaje y el pensamiento. Además, en su interacción con el sistema límbico los GB participan en la expresión motora de los estados emocionales. La participación simultanea en tal diversidad de tareas y la circunstancia de que todas ellas son intensamente compartidas con otras regiones del cerebro dificulta el análisis del papel específico de los GB. Además, una parte significativa de la información disponible está basada en estudios en pacientes con daño neurológico, lo cual supone una limitación añadida para el análisis del papel específico de estos centros y de sus mecanismos íntimos de actuación.

Funciones motoras de los ganglios basales.
Las funciones más conocidas de los GB son las motoras. Quizás la causa principal son los dramáticos trastornos del movimiento inducidos por las lesiones de los GB, los cuales con frecuencia ocultan anomalías mas sutiles en sus otras funciones y dificultan su exploración.
Los GB juegan un papel esencial en la regulación de la "impulsividad motora", modulando la latencia de inicio, velocidad, amplitud y número de movimientos. Las lesiones en los GB pueden incrementar (hipercinesia) o disminuir (hipocinesia) la impulsividad motora, así como retrasar en inicio y disminuir la velocidad de ejecución de los movimientos (bradicinesia). La EP presenta un buen ejemplo de baja impulsividad con reducción del número de movimientos (se evitan los no imprescindibles como el "braceo al caminar"), de la amplitud de los movimientos (respiración superficial, voz de baja intensidad, micrografía...) y de la velocidad para inicial y culminar los actos motores. A diferencia de la reducción de la fuerza muscular observada en el síndrome piramidal (paresia), la baja impulsividad extrapiramidal no impide la ejecución motora voluntaria, imprimiéndole sólo una modulación anómala en su velocidad y/o amplitud. Además, la hipo/bradicinesia puede revertirse en determinadas situaciones (cinesia paradójica: recuperación transitoria de la motricidad normal en parkinsonianos sometidos a estrés intenso), lo cual nunca ocurre en el síndrome piramidal. La hipo/bradicinesia está directamente relacionada con los niveles estriatales de DA, pudiendo ser desencadenada en animales mediante lesiones con neurotóxicos DAérgicos (p.e., MPTP ó 6-hidroxidopamina) y revertida con agonistas DAérgicos (17, 18). No obstante, la impulsividad motora debe ser considerada como resultado global de la actividad circular de los circuitos córtico-subcorticales de los GB. Por ello, los efectos motores de la degeneración DAérgica pueden ser también revertidos actuando sobre otros GB como GPi y el NST (19). En el otro extremo de la "impulsividad motora" tenemos las hipercinesias, de las cuales existen numerosos ejemplos que resultan de la lesión de alguno de los GB (corea, balismo, atetosis, etc.). Estos trastornos cursan con el incremento del número (movimientos involuntarios), amplitud y velocidad de algunos movimientos. Estos trastornos pueden observarse en muy diversas patologías de los GB o tras lesión experimental en alguno de estos centros en animales de experimentación (p.e., la lesión o el bloqueo con agonistas GABAérgicos del n. subtalámico induce corea en primates).
Los GB también participan en la selección del patrón motor más adecuado para cada situación. Antes del inicio de cualquier movimiento se hace imprescindible la evaluación de posibles alternativas motoras y la elección de la más adecuada, para seguidamente activar el patrón elegido e inhibir el resto. Esta actividad premotora se produce como consecuencia de la interacción entre diversas regiones de la corteza cerebral (área motora suplementaria, corteza parietal posterior...) (20) y los GB. Lesiones experimentales de los GB pueden alterar la elección del patrón motor, induciendo, por ejemplo, persistencia motora (elección repetida del mismo patrón). La administración de agonistas DAérgicos puede inducir elecciones erráticas de fracciones de un patrón motor, que se repiten de forma persistente y que contaminan el conjunto de la conducta motora. Estos patrones inadecuados han sido observados tanto en animales de experimentación (estereotipias, masticación sin objeto o "vacuous jaw movements"...) como en distintas patologías humanas (disquinesias de la EP, tics..) y con frecuencia están asociados a una hiperactividad DAérgica en zonas específicas del estriado (17). Como consecuencia de la estructura circular de los GB, esta hiperactividad desencadena modificaciones en otros centros (NST y GPi) que serían los responsables inmediatos de alteraciones en la selección de patrones motores (21). De hecho, la lesión estereotáxica de estos otros GB está siendo actualmente utilizada para el control de las disquinesias (22).
Los GB también desempeñan otras funciones motoras, como la regulación del tono muscular (p.e., la hipertonía "plástica" observada en la EP), la modulación de distintos reflejos implicados en el mantenimiento de la estática y en la génesis de la marcha (frecuentemente alterados en la EP) y la expresión motora del estado emocional (mediante la interacción del estriado ventral con distintos centros límbicos). Algunos estudios muestran como las lesiones de los GB pueden interrumpir los patrones motores asociados a la motivación (cópula. agresión, etc.), afectando a la comunicación "no verbal" en el caso del ser humano (23). Un ejemplo especialmente llamativo es la pérdida de la expresividad facial ("cara de póquer") y la depresión frecuentemente observadas en la EP (24) y que antes de la descripción clínica de la enfermedad fue frecuentemente mal interpretada como un signo de demencia. En el otro extremo está el síndrome Tourette, un tic complejo producido por el aumento de receptores estriatales de DA y que conlleva la expresión motora exaltada e inevitable de los estados afectivos.

Funciones no motoras de los ganglios basales.
Junto con las tareas motoras comentadas, los GB participan en numerosas funciones no motoras, inicialmente atribuidas de forma exclusiva a la corteza cerebral. El estriado recibe información visual, auditiva, táctil y propioceptiva procedente de la corteza cerebral y de distintos centros subcorticales como el tálamo y los colículos. Las regiones corticales implicadas en el análisis de la información visual son un buen ejemplo de la importancia de las proyecciones córticoestriatales, ya que cada una de las 19 cortezas visuales clasificadas por Felleman y Van Essen (25) proyectan al estriado. La existencia de proyecciones masivas córticoestriatales y la amplia colateralización observada en algunos GB sugiere para éstos un papel relevante en la integración multisensorial. La confluencia estriatal de información sensitiva y motora sugiere que los GB podrían participar en la selección de los aspectos de la información sensorial más relevantes para la organización del movimiento (26). Esta posibilidad está apoyada por las evidencias que implican a los GB en las respuestas de orientación inducida por estímulos visuales o auditivos (27). También existen evidencias que implican a los GB en las conductas de orientación autogeneradas, conductas relacionadas con experiencias previas y no los estímulos presentes en el momento de la activación del patrón motor de orientación (28). En estas respuesta podrían estar involucradas las aferencias estriatales provenientes de la corteza frontal (29).
Los GB también participan en los mecanismos de atención vinculados a la organización del movimiento, lo cual justifica la "negligencia espacial" (reducción de la exploración de uno de los lados de la realidad exterior observada tras lesiones frontales o parietales) observada tras lesiones de los GB (30). Las lesiones estriatales pueden desencadenar persistencia atencional (20,31), lo que sugiere que los GB podrían jugar un papel particularmente relevante para el "desenganche" atencional ("disengage function") previo a la reorientación de la atención. Los trastornos atencionales y las alteraciones de las funciones sensoriales de los GB están posiblemente implicadas en las manifestaciones motoras de los síndromes extrapiramidales. Un ejemplo de ello es la reducción del déficit motor en la EP desencadenado mediante entrenamiento atencional.
La información sensorial también es utilizada en los GB para el aprendizaje de nuevas habilidades motoras, adquisición mermada en enfermedades de los GB como la EP, la enf. de Huntington (degeneración estriatal) o el síndrome de Tourette (32-34). Los GB participan también en el condicionamiento operante de la conducta. Estudios en primates han demostrado que las neuronas GABAérgicas de la SNr incrementan su actividad durante la presentación de estímulos previamente asociados a un premio, reduciéndola posteriormente si el estimulo no se sigue del premio anunciado (35, 36). Por tanto, los GB podrían intervenir en el condicionamiento operante identificando los estímulos asociados a premio como estímulos relevantes. En estos mecanismos probablemente participan las aferencias estriatales provenientes del sistema límbico. Los GB también forman parte del substrato neural de la memoria, especialmente en la denominada "memoria de trabajo". Esta modalidad de memoria está alterada en animales de experimentación y en pacientes con lesiones en los GB (37, 38).
Los GB reciben información de la regiones corticales implicadas en procesos superiores como el lenguaje y el pensamiento. El lenguaje puede estar alterado en las enfermedades de los GB (39). Una de las complicaciones más frecuentemente observadas en humanos sometidos a palidotomía medial o a subtalamotomía bilateral son los trastornos del lenguaje. Junto con ellos, la palidotomía bilateral puede desencadenar trastornos del pensamiento (confusión y desorientación, etc.), siendo ésta una de las razones principales para su no utilización en el tratamiento de la EP. La bradifrenia (40, 41) y la demencia (42) son trastornos frecuentemente observados en la EP, lo que sugiere que las neuronas DAérgicas están involucradas en el mantenimiento del curso normal de pensamiento. Alteraciones del pensamiento han sido objetivadas también en el síndrome de Tourette, donde con frecuencia se observa el denominado "pensamiento forzado", que obliga al paciente a mantener el curso de una determinada ideación que no puede ser evitada voluntariamente y que con frecuencia se produce de forma acelerada.

Los ganglios basales como un todo.
Por tanto, los GB participan de una gran diversidad de tareas que abarcan desde el procesamiento complejo de la información sensorial hasta la organización de la tareas motoras más elaboradas, pasando por funciones superiores como el lenguaje y el pensamiento. Se dispone de evidencias que implican a los GB en todas estas funciones, pero no disponemos de los datos necesarios para conocer su papel específico en cada una de ellas ni el modo como estas tareas son resueltas. Numerosas preguntas esperan por una respuesta adecuada. ¿Qué utilidad tiene la convergencia motora, multisensorial y de funciones superiores en un mismo sistema? ¿Por qué hacer circular repetidamente estas informaciones en circuitos córticosubcorticales de estructura cerrada? Lesiones completas de NST o del GPi no sólo no inducen alteraciones severas de las funciones de los GB, sino que pueden resultar útiles para el tratamiento de los trastornos motores de las enfermedades de los GB. ¿Cómo explicar la ultraestabilidad funcional del los GB ante el daño neurológico focal? Aún estamos lejos de poder responder preguntas como éstas y, por tanto, de entender el papel y el modo de funcionamiento de los GB. El modelo actual de GB resulta útil para ciertos fines (p.e., identificación de nuevas dianas quirúrgicas para el tratamiento de enfermedades de los GB), pero debe ser considerado como una primera aproximación a la fisiología de los GB que no aporta una comprensión profunda de sus funciones ni de sus mecanismos de acción.
Los GB son un "escenario" complejo en el que se integra información cerebral muy diversa y en el que posiblemente se unifican los patrones motores de los distintos músculos en una conducta coherente para todo el organismo. Este escenario representaría la realidad exterior conjuntamente con los objetivos motores que se pretenden alcanzar, permitiendo simular las conductas posibles hasta encontrar el patrón motor mas adaptado. El problema principal que limita su estudio es quizás metodológico. No es posible comprender un sistema complejo en profundidad sin analizar conjuntamente todos los elementos que lo integran, especialmente cuando se trata de un sistema que, como los GB, dispone de un alto grado de "integración serial" organizada de forma recurrente y de "procesamiento paralelo" intensivo. Nuestras posibilidades metodológicas no son aún las requeridas, por lo que estamos limitados a practicar análisis experimentales parciales, que nos puedan ir acercando a un modelo progresivamente más realista de la fisiología de los GB.

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Manuel Rodríguez Díaz
Dpto. de Fisiología
Facultad de Medicina
Universidad de La Laguna, Tenerife
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